实现治愈！首个逃避免疫攻击“人胰岛类器官”成功构建

“I型糖尿病，目前无法根治，病人必须长期注射胰岛素以控制病情。”

相较于2型糖尿病，1型糖尿病的发病原因要复杂许多，跟自身免疫系统、遗传因素、病毒感染等因素都有些关系，对于1型的糖友而言，从被确诊起就像是被打上的烙印，终身跟糖尿病相伴.....

近期，在顶尖学术期刊《自然》杂志发表了来自索尔克研究所（Salk Institute）的一项关于1型糖尿病疗法方面的突破性进展，他们构建出了首个可以逃避免疫攻击“人胰岛类器官”，该项技术有望在未来给糖尿病患者带来治愈的希望。

在发表的这项研究中，Salk Institute研究人员针对胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病）其胰岛β细胞会被免疫系统所攻击，导致胰脏无法顺利制造胰岛素，因而难以控制血糖需要终身注射胰岛素治疗。而移植捐赠的胰岛组织，则需要患者终身服用免疫抑制药物，存在严重风险等情况。

利用干细胞技术将再生医学与免疫躲避相结合，在所使用的干细胞来源的β样细胞中加入一种叫ERR-γ的基因开关，可以给细胞“增压”，使它们在感受到高浓度葡萄糖时产生足够动力释放胰岛素。研究出了一种在类似于人体胰腺的三维环境中培养胰岛β细胞的方法，让诱导性多能干细胞衍生的胰岛β细胞样细胞群具有胰岛特性，在感受到高葡萄糖水平时可以快速响应葡萄糖的刺激、分泌胰岛素。

Salk Institute研究人员表示，更为重要的是，他们还发现了能够能够开启上述ERR-γ驱动的开关，让细胞群像天然胰岛一样对血糖水平的波动做出响应的重要蛋白WNT4。最终，他们得到了模拟人类胰岛的功能性细胞簇：人胰岛样类器官（human islet-like organoids，简称HILOs）。

 （产生胰岛素的胰岛类器官）

Salk Institute研究团队受癌症免疫疗法药物的启发，尝试利用免疫检查点蛋白PD-L1保护移植细胞。通过干扰素-γ诱导PD-L1过表达，让类器官得以在免疫系统的眼皮底下隐身。这样构建出的胰岛类器官在分泌胰岛素方面不受影响，

解决了免疫排斥问题。研究人员又开发了一种用干扰素γ短时间诱导HILO中PD-L1表达的方法。

通过将PD-L1过表达和未表达PD-L1的类器官分别移植到免疫能力正常的小鼠体内，结果显示两组小鼠的血糖控制都得到了相似程度的恢复，但未表达PD-L1的类器官只能在小鼠体内坚持几天，功能逐渐丧失血糖水平再次飙高，而表达PD-L1的类器官在50天的实验期内很好地维持了葡萄糖稳态。

该研究首次实现了在没有基因操作的情况下保护HILO免受免疫系统的影响，构建出了一个不会产生免疫排斥，且可以长效控制血糖的胰岛类器官。

该研究的作者之一Michael Downes博士表示，“如果我们能够把它开发为一种疗法，将来患者就不需要服用免疫抑制药物了。”同时也指出，在系统的推进到临床试验之前，移植的“人胰岛类器官”还需要进行更长时间的实验，需要进一步的工作来保障它们在人体中的安全性。

参考资料：

[1] Yoshihara, E., O’Connor, C., Gasser, E. et al., (2020).Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2631-z

[2] First immune-evading cells created to treat type 1 diabetes. Retrieved Aug. 21, 2020 from