荣登顶刊！中国原研全球首创降糖药新成果来了

*仅供医学专业人士阅读参考

 

近日，以全新机制调控血糖的新型药物——葡萄糖激酶激活剂（GKA）类创新药物多格列艾汀两项Ⅲ期临床研究——SEED（播种研究）[1]和DAWN（黎明研究）[2]结果同时于国际顶级医学期刊Nature Medicine（IF=53.44）重磅发布。这也是GKA类药物第一次在国际顶级医学刊物发表Ⅲ期研究结果。其中，SEED研究由南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任兼大内科主任朱大龙教授牵头；DAWN研究由中日友好医院杨文英教授牵头。

 

Nature Medicine是Nature旗下专注生物医学领域的学术期刊，重点关注“展示新颖疾病过程的机理，有直接证据的生理相关的研究结果”的原创论文。近年来开始专注发表大型临床研究论文，Nature Medicine的影响因子持续上升，近2年影响因子为53.44，与新英格兰医学杂志NEJM、柳叶刀Lancet、美国医学会杂志JAMA、英国医学杂志BMJ共同跻身国际五大顶级医学杂志之列。

 

作为由中国创新药企业与中国研究者携手研发，全球首个以修复血糖传感器-葡萄糖激酶（GK），重塑血糖稳态为目标的糖尿病治疗新药，多格列艾汀无论是单药还是联合二甲双胍用药的Ⅲ期研究，都具有划时代的意义，为糖尿病治疗开启新篇章。

 

 

 

从概念到成药，GKA获顶刊青睐

 

一直以来，有效控制血糖水平和改善胰岛素敏感性都是2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病管理中未能很好解决的问题[3]。尽管临床尝试通过多种干预措施来控制血糖，我国糖尿病患者血糖控制情况仍然不甚理想[4]。

 

多年来，学者们不断寻求着新的突破，直到1964年人们发现了GK的存在，并惊喜地发现其作为葡萄糖代谢的第一个关键酶，能够感知葡萄糖浓度变化并将葡萄糖信号传递到各调糖靶器官[5]，通过调控控糖激素的分泌实现人体血糖稳态。这些概念和研究激起了科学家们强烈的研发热情，因而产生了治疗T2DM的新型药物GKA。

 

然而，新药的研究从来不是一件易事，各国学者为研究GKA类药物做出了无数尝试，也经历了无数失败，最终中国创新药企业华领医药的多格列艾汀脱颖而出。迄今为止，多格列艾汀已在中国和美国完成了17项临床研究，如今，由中国研究者领导完成的Ⅲ期临床试验结果又重磅发表，成为糖尿病治疗领域的重大突破。值得注意的是，除了该药的国际影响之外，多格列艾汀是提交NMPA审批的首个中国企业和研究者研发的first-in-class（FIC）糖尿病药物，这些成果对于未来多格列艾汀的临床应用具有里程碑式的突破性意义。

 

效果独到，GKA为血糖控制提供新方案

 

Nature Medicine上最新发布的两项多格列艾汀的研究中，SEED研究为单药治疗研究，旨在通过对新诊断未用药T2DM患者为期24周的双盲安慰剂对照研究评估其疗效和安全性，以及在后续为期28周的开放性治疗中评估安全性特征。这项长达52周的研究发现，在多格列艾汀治疗期间，就疗效而言，该药物表现出了快速起效，持续、有效降低糖化血红蛋白（HbA_1c）的作用，以及对胰岛β细胞的功能的改善作用，并且还能显著降低餐后2小时血糖（p＜0.001）。在安全性方面，试验期间，多格列艾汀的不良反应发生率并没有较安慰组有明显提高（图1）[1]。

 

图1：多格列艾汀单药效果研究

HOMA2-β：胰岛β细胞稳态模型评估[2]，是用新的稳态模型评估胰腺β细胞功能的指标

ETD（95%CI）：估计治疗差异和相应的95%置信区间

BID：一天两次；HbA_1c：糖化血红蛋白

 

疗效显著并长期持续：

 

• 24周HbA_1c相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂组（p＜0.001）
• 24周HbA_1c达标率为42.5%，显著高于安慰剂组（p＜0.001）
• 显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加3.28
• 24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.33mmol/L
• 24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.33mmol/L
• 52周HbA_1c仍保持持续稳定

 

耐受性和安全性良好：

 

• 24周内低血糖（＜3mmol/L）发生率＜1%，无严重低血糖事件

• 52周内低血糖（＜3mmol/L）发生率＜1%，无严重低血糖事件

• 52周内无药物相关的严重不良事件

 

另一项DAWN研究是对足量二甲双胍治疗失效的T2DM患者联合多格列艾汀协同控制血糖。二甲双胍是T2DM的一线治疗药物，在血糖控制失败后需联合其他降糖药物。迄今为止，尽管已经联合了多种降糖药物治疗，但β细胞功能的持续下降仍是T2DM患者亟待解决的问题。该试验结果表明，两药联用可进一步显著降低HbA_1c和餐后两小时血糖，显著改善β细胞功能和胰岛素敏感性[2]。（图2）

 

图2：多格列艾汀联合二甲双胍效果研究

 

疗效显著并长期持续：

 

• 24周HbA_1c相对基线降低1.02%，显著优于安慰剂组（p＜0.0001）
• 24周HbA_1c达标率44.4%，显著高于安慰剂组10.7%（p＜0.0001）
• 显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加2.43
• 24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.48mmol/L
• 24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.38mmol/L
• 52周HbA_1c仍保持持续稳定

 

耐受性和安全性良好：

 

• 24周内低血糖（＜3mmol/L）发生率＜1%，无严重低血糖事件
• 52周内低血糖（＜3mmol/L）发生率＜1%，无严重低血糖事件
• 52周无药物相关的严重不良事件

 

Nature Medicine的这两项研究数据证明，多格列艾汀具有显著的控制血糖疗效和改善胰岛β细胞功能作用，还可恢复胰岛素的早时相分泌，有效降低胰岛素抵抗。同时，在使用过程中也表现出了良好的安全性和耐受性。因此，我们相信GKA研究转化的累累硕果也将率先造福1.4亿中国糖尿病患者，并以此为中心辐射全球，为糖尿病患者的治疗指引一个新的方向。

 

不负匠心，致敬GK之父

 

多格列艾汀的成功汇聚了众多中外专家和学者共同的智慧。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授发现了GK在葡萄糖刺激胰岛素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是葡萄糖传感器，积极推进葡萄糖激酶激活剂的药物研发，50多年后经历了众多药物研发困难和失败。终于由华领医药研发团队经过10年艰苦卓绝的努力，中国临床专家攻坚克难，使其进入Ⅲ期临床并成功完成。作为华领医药的核心科学顾问，Matschinsky教授几乎穷极毕生精力致力于GKA药物的研究，并为推动多格列艾汀的成功做出了卓越的贡献，为此，Matschinsky教授于2020年问鼎全球内分泌学代谢领域的“诺贝尔奖”——Rolf Luft Award。Matschinsky教授为GKA研究播下了一颗种子，并精心栽培，然而，令人遗憾的是，他却没来得及亲眼见证真正结出果实的这一天。但我们相信多格列艾汀的成功一定能成为攻克糖尿病历史进程上的一座丰碑，而Matschinsky教授的贡献也将永远镌刻于这座丰碑。

 

（谨献给葡萄糖激酶研究的先驱Franz M Matschingsky教授）

 

小结：

 

GKA类药物的研究从产生到发展再到如今创新药物疗效的全面验证，历经了半个世纪的时间，在这个过程中，集结了众多研究者对GKA类药物研究的投入和奉献。回顾糖尿病研究的百年历史，胰岛素的发现拯救了无数糖尿病患者的生命，而如今，多格列艾汀的研究成果在Nature Medicine上发表，让我们相信全新机制糖尿病首创新药将为提高糖尿病患者的治疗质量奠定坚实的基础。

 

 

▎华领、拜耳携手创新，共承愿景，造福中国糖尿病患者

 

2021年3月，华领医药向国家药品监督管理局（NMPA）递交了多格列艾汀用于治疗T2DM的新药上市申请，并于4月获得受理。目前，多格列艾汀处于审核冲刺阶段，华领医药正在积极配合NMPA的工作，争取尽快获得该药的新药上市批准。

 

多格列艾汀在中国获批后，将由糖尿病领域的领导者拜耳医药负责全面推广。拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销，推广以及医学教育活动。拜耳处方药中国合作创新中心促成了此次合作。作为全球医药领域的领导者，拜耳致力于携手外部合作伙伴，共同推动突破性创新，为患者健康带来积极转变，实现“合作创新，携手治愈”的目标。

 

参考文献：

[1]Zhu,D.,et al.Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[2]Yang,W.,et al.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.Nat Med(2022).

[3]RISE Consortium.Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2019 Sep;42(9):1742-1751.

[4]Li Y,et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association:national cross sectional study.BMJ.2020 Apr 28;369:m997.

[5]Matschinsky FM,et al.Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy:theoretical and practical aspects.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):357-401.