这种遗传病仿佛被“上帝关上了一扇窗”

Leber遗传性视神经病变（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）是一种母系遗传性线粒体疾病，当母亲的“线粒体能量站”发生功能障碍后，会把这种缺陷传递下去，导致孩子的“线粒体能量站”也不能正常工作。线粒体内的DNA是保证“线粒体能量站”正常运行的重要“指挥”，正常的线粒体DNA可向“线粒体能量站”发出正常的指令，使得“能量站”正常运行。不幸的情况是，线粒体DNA会发生突变，m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C是导致LHON最常见的3个原发突变位点，这就相当于线粒体DNA的指令被篡改，这时“能量站”里的一个产能“零件”线粒体呼吸链复合体I无法正常工作，还会有其他“同伙”（包括线粒体DNA继发性突变、线粒体DNA单体型和核修饰基因以及环境因素等）与线粒体DNA原发性突变协同作用，使“线粒体能量站”线的功能障碍显著加重，导致视网膜神经节细胞内活性氧类物质大量产生，致使视网膜神经节细胞功能障碍，最终导致视功能损害。在我国，90%的LHON患者由线粒体DNA的11778位点原发突变引起[1]。

• 目前缺乏国内流行病学数据，在新英格兰人群中，LHON的发病率为3.22/100000[2]；

• 具有基因突变的家系中，男性患者出现视力下降的比率可高达60%，而女性约30%发病；

• 有症状的女性更容易生育有症状的下一代；

• 部分携带线粒体DNA突变的患者可终身无症状，可能与个体突变的杂合度、基因表型及缺陷基因的拷贝数、组织的需氧量、外界诱发因素相关[3]；

• 患者多为15-35岁的青少年，多见于男性，发病高峰在15岁左右；

• 以急性或亚急性无痛性视力下降为常见症状，双眼同时或先后受累；

• 眼底表现为该病最具特征性的临床表现之一。急性期视乳头充血、色红，毛细血管扩张、迂曲，视盘边界貌似模糊，极易误诊为急性视神经炎；

• 部分患者可同时伴有其他神经系统损害，如运动障碍、肌张力异常、共济失调、癫痫、听力障碍及肌病等。

临床诊断

LHON尚无明确的临床诊断标准，需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、相干光断层扫描及视野检查可得到初步临床诊断。

基因诊断

可对疑似患者的外周血线粒体DNA进行测序是本病的确诊标准，检测到致病性突变可证实诊断。当临床高度怀疑LHON，但常规Sanger测序未发现线粒体DNA致病性突变位点时，可通过线粒体基因组全长序列测序进一步明确是否存在致病性少见原发性突变或继发性突变位点[5]。

由于线粒体DNA致病突变的携带者只有大约1/3会发病，而且30岁后发病概率大为降低，控制诱发因素对本病的预防有重要意义，尤其是对于LHON家系中有携带致病突变的家系成员。戒烟、戒酒以及避免肝毒性药物的过度使用可以一定程度避免携带者发病。

LHON遵循母系遗传规律，男性患者其后代不发病，女性患者子女可能发病。先证者母亲生育的子代线粒体DNA突变率取决于其遗传的比例，子代的临床表现各异，轻重程度不一。由于该病预后不良且目前治疗方法有限，遗传方式特殊，因此遗传咨询尤为重要。

参考文献

[1]缪青梅,程宇芳,元佳佳,等. Leber遗传性视神经病变患者和携带者视网膜电图改变[J].中华眼底病杂志,2022,38(12):988-993.DOI:10.3760/cma.j.cn511434-20220110-00020.

[2]CREMERSFPM,LEEW,COLLINRWJ,etal.Clinicalspectrum,geneticcomplexityandtherapeuticapproachesforretinaldiseasecausedbyABCA4mutations[J].ProgRetinEyeRes,2020,79:100861.DOI:10.1016/j.preteyeres.2020.100861.

[3]YuJ,LiangX,JiY,AiC,etal.PRICKLE3linkedtoATPasebiogenesismanifestedLeber'shereditaryopticneuropathy.JClinInvest.2020Sep1;130(9):4935-4946.doi:10.1172/JCI134965.

[4]田国红.遗传性视神经病变概述[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2022,22(6):559-564.DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2022.06.001.

[5]Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识[J].眼科，2019,28(5):328-334.