科普资讯 | pAL：罕见病之原发性轻链型淀粉样变
01
原发性轻链型淀粉样变
原发性轻链型淀粉样变（Primary Light Chain Amyloidosis，pAL）是由单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织器官内，累及肾脏、心脏、肝脏和周围神经等多个器官系统，并造成相应器官功能异常的一种系统性疾病。临床表现多样化，发病率低，诊断和治疗都比较困难。原发性轻链型淀粉样变的年发病率为3/100万～5/100万，男性发病率稍高于女性。亚洲人群中尚缺乏大样本流行病学数据。
02
原发性轻链型淀粉样变症状
pAL相关症状
原发性轻链型淀粉样变常见的受累器官包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经等，患者的临床表现取决于受累器官的类别及严重程度。
1.肾脏症状
pAL患者几乎均有肾脏受累。[2]主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，实验室检查可以发现单纯的中等量蛋白尿或肾病综合征，晚期可出现肾功能不全。
2.心脏症状
主要表现为活动后气短、肢体水肿、胸腔积液、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。同时可伴有多种心律失常的症状。
3.肝脏症状
肝区可有轻微不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往为体检时发现肝大或者肝酶异常。疾病晚期可出现肝功能衰竭。
4.神经系统症状
表现为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病。自主神经异常多表现为直立性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
5.胃肠道症状
可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。
6.软组织症状
舌体受累可出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。
7.凝血功能症状
原发性轻链型淀粉样变患者常会伴发凝血因子Ⅹ缺乏，造成相应的出血表现。
03
原发性轻链型淀粉样变病因
pAL病因
原发性轻链型淀粉样变患者体内的单克隆浆细胞异常增殖，其分泌产生的单克隆免疫球蛋白轻链经过翻译后修饰，最终形成反向β折叠结构的淀粉样变纤维。这些淀粉样变纤维一方面沉积在组织器官造成相应的结构异常，另一方面通过其特有的细胞毒性作用，最终导致相应的器官功能障碍。但是，形成错配轻链以及细胞毒性的具体机制尚不清楚。
04
原发性轻链型淀粉样变检查
pAL相关检查
1.单克隆免疫球蛋白检测
联合血/尿蛋白电泳、免疫固定电泳和血清游离轻链的检测来鉴定是否存在单克隆免疫球蛋白。其中，血清游离轻链的检测尤为重要，可以显著增加单克隆免疫球蛋白检出率，同时也可以作为后续血液学疗效监测的主要指标。
2.脏器功能检测
肾脏检测包括肾功能和24小时尿蛋白定量;心脏检测包括血清肌钙蛋白、心电图、超声心动图、心脏核磁共振;肝脏检测包括肝功能、肝脏超声;周围神经检测包括肌电图和神经传导速度测定。
3.组织活检
发现刚果红染色阳性的无定形物质沉积是诊断淀粉样变的金标准。受累器官（例如肾脏、心脏、肝脏和周围神经）的活检有更高的诊断阳性率。对于受累器官不适合活检的患者，腹壁脂肪、舌体、齿龈、唇腺和骨髓活检也是一种诊断选择。多个部位的微创活检可以提高诊断阳性率。但是，活检阴性不能除外淀粉样变的诊断。
4.致淀粉样变沉积物检测
致淀粉样变蛋白种类繁多，同一器官不同致淀粉样变蛋白的沉积可有相似的临床表现和体征，但治疗手段和预后截然不同。可以采用免疫组化、免疫荧光、突变基因检测、免疫电镜和质谱蛋白质组学方法鉴定致淀粉样变蛋白的类型。对于部分免疫组化或免疫荧光不能确诊的疑难病例，可采用免疫电镜或质谱蛋白质组学方法进行鉴别。
鉴别：原发性轻链型淀粉样变需与局限于上呼吸道、泌尿道、纵隔、后腹膜、乳房或皮肤的局灶性轻链型淀粉样变相鉴别。
05
原发性轻链型淀粉样变治疗
关于pAL治疗
目前原发性轻链型淀粉样变的治疗主要靶向于克隆浆细胞，降低血清单克隆轻链水平，并最终通过人体的自我清除机制获得器官缓解。现阶段的治疗目标是获得高质量的血液学缓解。
1.干细胞移植
原发性轻链型淀粉样变干细胞移植是符合移植适应证患者的一线治疗。需要严格评估患者各项指标。
2. 化疗
①基于硼替佐米的方案有较高、较快的血液学以及器官缓解率，适用于各种分期的原发性轻链型淀粉样变患者。
②美法仑联合地塞米松适用于各期的原发性轻链型淀粉样变患者，但起效较慢。
③沙利度胺或来那度胺联合地塞米松，或联合环磷酰胺和地塞米松对原发性轻链型淀粉样变也具有较好的疗效。
3.支持治疗
①合并心功能不全的患者应严格限制水钠摄入，使用利尿剂控制心衰症状。顽固性心衰患者可考虑心脏移植。
②终末期肾病患者可采用透析治疗。
③伴有凝血因子Ⅹ缺乏的出血患者，可输注凝血因子复合物、重组FⅦ、冷沉淀或新鲜血浆支持。
2.新药物治疗
①达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化IgGl-K型单克隆抗体，具有杀伤表达CD38的浆细胞以及免疫调控的双重作用机制。
②isatuximab 单抗是另一种靶向于CD38的单克隆抗体。在既往接受过治疗的 AL 型淀粉样变患者中表现出了较好的疗效和安全性，未来还需要进一步探索其应用于一线治疗或联合用药的意义。[3]
③多西环素可能通过促进心脏淀粉样变物质的降解改善原发性轻链型淀粉样变患者的器官缓解率及远期生存。[1]
06
日常
2.本病为遗传病，有家族史的人，需要接受遗传咨询和产前诊断，有利于优生优育。
3.本病对于饮食的影响较小，多吃绿叶蔬菜、新鲜水果，补充体内维生素。减少脂肪的摄入，减轻肝脏压力。健康合理的饮食有利于身体恢复。
[1].罕见病诊疗指南2019版.
[2]毛雪涵, 邓书会, 隋伟薇,等. MGUS,原发性轻链型淀粉样变,MM及MM继发淀粉样变性患者的临床分析[J]. 中国实验血液学杂志, 2021, 29(3):7.
[3]于砚滢.原发性轻链型淀粉样变的治疗进展[J].白血病·淋巴瘤,2021,(1):11-13.
——来源：柯西CRO
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