「“毛”病专栏」Alstrom综合征

Alstrom综合征（Alström syndrome，ALMS）是一种罕见的常染色体单基因隐性遗传疾病，在人群中患病率小于1/1,000,000。该综合征的特征是从婴儿期开始的进行性多器官病变，表现为视网膜锥杆营养不良、感音神经性听力损失、肥胖、高胰岛素血症/2型糖尿病、扩张型心肌病、肺纤维化，以及肝功能和肾功能衰竭^[1]。ALMS的致病基因主要是ALMS1。ALMS1位于染色体2p13，目前已鉴定出超过200种突变位点，主要发生在第8、10或16外显子，由插入/缺失引起的无义或错义突变，导致蛋白翻译提前终止^[2]。近年来的一些研究表明，ALMS1蛋白位于中心体和基体的近端（图1），在维持初级纤毛功能中发挥作用，ALMS也越来越被认为是一类纤毛功能障碍相关疾病^{[3, 4]}。

图1 ALMS1特异性定位于中心粒/基体的近端^[2]。上图：通过免疫荧光实验，检测ALMS1在hTERT-RPE1细胞间期，有丝分裂中期以及人胎肾组织中的定位情况。下图：在hTERT-RPE1细胞中，检测ALMS1与γ-微管蛋白和中心粒/轴丝组分Ac-微管蛋白的定位。DC为子中心粒，BB为基体。

ALMS临床表现复杂多变，即使在同一患病家族中临床表现也并不具有特异性。鉴于此，Marshall等建立了一套用于判断不同年龄阶段的临床诊断特征，有助于将ALMS与相关的疾病区分开来（表1）。

表1 ALMS在2岁以下婴儿、3～14岁儿童和15岁以上青少年/成人的临床和诊断特征^[1]。

对ALMS1的功能知之甚少，免疫荧光实验表明ALMS1主要定位于中心体和基体，提示其可能参与细胞内成熟的蛋白质向初级纤毛运输的过程（图2）。在ALMS1蛋白发生突变的细胞中，通常并不影响初级纤毛的发生，但可能通过影响纤毛内物质转运，从而影响在初级纤毛上的信号转导。

图2 ALMS1蛋白功能示意图^[5]。a ALMS1蛋白可能参与细胞内从高尔基体运输一些受体到初级纤毛膜上。纤毛膜上的受体接收信号有助于调节细胞稳态、神经发生和器官的功能。b 截短突变的ALMS1未能将功能性蛋白运输到初级纤毛膜上，从而导致细胞信号传导缺陷。

目前还没有预防ALMS进行性器官受累的治疗方法，仅能给予支持性治疗。现有研究发现抗纤药物PBI-4050在Alstrom综合征中的具有抗炎、预防或逆转纤维化的作用^[6]。希望随着研究的愈发深入，能够为我们提供更多针对性的治疗方法和有效的治疗药物。

内容：黄玉良

排版：罗玉婷