基因疗法成功治疗耳聋！中国研究登上《自然》

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90%的先天性耳聋患者重获听力，这项由中国医生发表在《自然》的最新研究，正在重新定义先天性耳聋的治疗边界。

撰文丨凌骏

4月22日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项里程碑式的临床研究成果。

在由中国科学家领衔的一项基因治疗临床试验中，90%的先天性耳聋患者重获听力，且在长达2.5年的随访中，患者听力水平呈现持续、稳定的提升趋势。

该研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔，是迄今全球耳聋基因治疗领域规模最大、随访时间最长的临床研究，也是该领域首次以完整临床试验报告的形式，登上顶刊《自然》。

90%的患者听力改善

相关统计数据显示，全球约有2600万先天性耳聋患者，在我国，每年约新增2万至3万听障新生儿。其中，OTOF基因突变是先天性遗传性耳聋的常见病因之一，在遗传性耳聋中约占2%至8%。

OTOF基因负责编码一种名为耳畸蛋白（otoferlin）的关键蛋白质，它在声音信号传递的过程中扮演核心角色。而一旦OTOF基因发生突变，声音信号就无法“发送”给大脑，患者因此处于重度耳聋甚至全聋状态——即使在耳边制造巨大噪声，也不会产生任何听觉反应。

由舒易来教授联合开发的基因疗法，能将一份正常的OTOF基因“递送”进内耳细胞，让它重新生产耳畸蛋白，恢复向大脑传递声音信号的能力。

2024年1月，团队在《柳叶刀》发表了首批6名患儿的单耳治疗结果，其中5人听力显著改善。《柳叶刀》同期述评称，这项研究“为听障儿童的治疗提供了范式变革”。同年6月，团队又报告了5名患儿双耳治疗的初步数据，证实双耳给药可以进一步恢复声源定位能力。

但此前研究的局限性，首先在于样本量偏小，只有5至6人，不确定能否代表更广泛的患者群体。其次是疗效的持久性，即注入内耳的基因，是否可以长期稳定发挥作用。

此次发表于《自然》的研究，对这两个问题进行了系统性回答。

该研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合全国其他7家三甲医院，共纳入42名年龄在9个月至32岁的患者。治疗方式则延续此前方案，团队采用“双载体”递送，将体积较大的OTOF基因序列，拆分装入两个载体中，注射进患者内耳，并在细胞内重新组合为完整的功能基因。

据了解，整个治疗仅需一次注射，药物总量大约相当于一滴水。

结果显示，接受治疗的患者中，90%出现了听力改善。治疗前，这些患者的听觉脑干反应阈值普遍超过97分贝，属于重度至全聋水平。治疗后，平均阈值逐步降至约42 分贝——这大致相当于能够听清日常对话的水平。

此外，在长期随访达2.5年的患者中，100%有效患者的听力水平恢复到能听清日常交谈，57%可识别图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。

成人患者同样受益显著

如果说试验规模和疗效持久性，回答了“疗法是否可靠”，那么此次研究中，更引人注目的发现，或在于治疗年龄维度上的突破。

此前，耳聋基因治疗的受试者几乎全部是儿童。学界普遍认为，年龄越大，内耳毛细胞退化的风险越高，大脑听觉皮层的可塑性也越低。尤其是对于超过6岁的患者，即便恢复了听力，也可能无法形成语言能力。

而在此次研究中，团队将治疗患者的年龄范围扩展到了32岁。结果发现，成年患者同样能够从治疗中获益。

3名20岁以上的成人患者中，2人听力明显改善：32岁患者在接受基因治疗后，在1年随访时ABR听力阈值相比给药前改善了27 dB nHL；20岁患者在13周随访时，ABR阈值相比给药前改善了20 dB nHL。

这一结果，证实了基因治疗对成年耳聋患者的临床价值——全球数以万计的OTOF突变致聋成年患者，此前都被认为已经错过了治疗窗口期，而这项研究提示，他们也能得到成功的治疗。

虽然研究发现，年龄较小的患者在言语感知能力的恢复方面更具优势，这与大脑语言中枢发育的规律相一致。不过，对于大龄患者而言，恢复听觉本身已具有独立的临床价值——能够感知环境声音、识别危险、回应他人。

更值得一提的是，研究团队还发现了一项具有实际临床应用价值的指标：畸变产物耳声发射（DPOAE）可以用来预测治疗效果。

DPOAE反映的是外毛细胞的功能状态——简单来说，它能够间接评估内耳的“硬件”是否仍然完好。

研究发现，治疗前DPOAE检测结果较好的患者，治疗后的听力恢复也更为显著。这意味着，未来在筛选适合接受基因治疗的患者时，DPOAE有望成为一个简便、无创的预判工具。

遗传性耳聋治疗新时代

研究发布后，论文联合通讯作者、哈佛大学医学院陈正一教授在接受媒体采访时表示，看到患者从完全耳聋到能够听到声音，这一结果“非常了不起”，是听力损失领域有史以来第一种全新的治疗选择。

事实上，目前学界已发现超过200个与听力损失相关的基因，OTOF只是其中之一。之所以它能成为最先突破的靶点，是因为它的致病机理清晰，同时OTOF突变通常不会导致毛细胞死亡或内耳结构破坏，为基因治疗保留了“修复窗口”。

换言之，OTOF是基因治疗在耳聋领域最先验证成功的“理想模型”。而它的成功，也为其他致聋基因的治疗提供了可复制的路径。

目前，全球范围内已有至少5个团队在推进OTOF相关的基因治疗临床试验。2025年10月，舒易来团队牵头、联合全球46位多学科专家发布了首个遗传性耳聋基因治疗的国际专家共识，为推动该领域的标准化和规范化迈出了关键一步。

与此同时，针对发病率更高的GJB2基因（全球最常见致聋基因）以及TMC1等其他靶点的基因治疗研究，也在动物模型阶段取得积极进展。

2024年8月，舒易来团队在《自然-生物医学工程》发文，报告了利用碱基编辑技术在OTOF耳聋小鼠模型中恢复听力的结果，疗效维持长达1.5年，为下一代基因治疗策略提供了新方向。

要知道，过去数十年，先天性耳聋的临床管理几乎完全依赖人工耳蜗和助听器——前者是“电子替代”，后者是“声音放大”，两者都没有从根本上解决基因缺陷本身。而基因治疗的逻辑是“缺什么，补什么”，直接向内耳细胞递送正常工作的基因副本，使其重新产生功能蛋白，恢复自然听觉通路。

舒易来曾对“医学界”表示，越多人做研究、越有竞争越好，这更有利于整个领域的发展。

“如果全世界只有一家做，那转化肯定更难。希望更多医院能有序参与到多中心研究中，也希望能得到政府、社会、制药界的大力支持。基因治疗属于高科技范畴，研发周期长，解决的都是疑难、致死致残疾病，需要大量人力物力投入。”舒易来说。

本文转载自医学界

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